1892년 모스크바에서 태어났으나 철도 사무국 직원이었던 아버지를 따라 어릴 때부터 키예프에서 성장했다. 키예프 대학에서 시작해 모스크바 대학으로 옮겨 철학 공부를 하였으나, 제1차세계대전이 발발하는 바람에 학업을 중단했다. 1917년까지 위생병으로 군복부를 하고, 전역 후 오제사, 치플리스, 모스크바 등지에서 저널리스트로 활동했다.
작가로 등단한 것은 1925년 <바다의 스케치>라는 작품을 통해서였다. 그러나 문단에 이름이 알려지게 된 건 러시아 문단에 사회주의 리얼리즘이라는 원칙이 강력히 대두하던 시기였다. 그는 당에서 요구하는 "문학의 정치적 효용성"을 수용하지 않고, 문학의 "순수한 예술성"을 고집하는 입장이었다.
1945년부터 전6권으로, 인간의 운명적 만남, 인간성의 문제, 사랑과 자연의 아름다움에 관한 노래를 주요 테마로 한 <인생에 대한 이야기>를 집필하기 시작했는데, 이 작품이 1965년 레닌 문학상의 후보로 올랐다가 정치적인 이유 때문에 수상에서 제외되었다. 그러나 이 작품은 여러 외국어로 번역되어 작가에게 국제적인 명성을 안겨주었고, 러시아 문단에서 그의 위치를 확고히 하는 데 기여했다.
파우스토프스키는 스탈린 사후, 1950년대 초부터 활발한 문단 활동을 펼쳤는데, 그 중 중요한 것은 동시대 작가들에 대한 변호 사업이었다. 그는 지난날 스탈린의 숙청으로 희생된 작가들(바벨, 올레샤, 볼가코프 등)에 대한 복권 운동에 적극 헌신하는 한편, 정치적 박해에 고통받는 시냐프스키, 야쉰과 같은 젊은 작가들을 옹호하며 당의 문학 정책의 오류를 과감히 비판하는 투사적 면모를 보이기도 했다. 1968년 타계하였다.